Lipid profile and statin use in critical care setting: implications for kidney outcome / Perfil lipídico e uso de estatina em terapia intensiva: implicações no desfecho renal

ABSTRACT Objective: To determine whether pre-hospital statin use is associated with lower renal replacement therapy requirement and/or death during intensive care unit stay. Methods: Prospective cohort analysis. We analyzed 670 patients consecutively admitted to the intensive care unit of an academic tertiary-care hospital. Patients with ages ranging from 18 to 80 years admitted to the intensive care unit within the last 48 hours were included in the study. Results: Mean age was 66±16.1 years old, mean body mass index 26.6±4/9kg/m2 and mean abdominal circumference was of 97±22cm. The statin group comprised 18.2% of patients and had lower renal replacement therapy requirement and/or mortality (OR: 0.41; 95%CI: 0.18-0.93; p=0.03). The statin group also had lower risk of developing sepsis during intensive care unit stay (OR: 0.42; 95%CI: 0.22-0.77; p=0.006) and had a reduction in hospital length-of-stay (14.7±17.5 days versus 22.3±48 days; p=0.006). Statin therapy was associated with a protective role in critical care setting independently of confounding variables, such as gender, age, C-reactive protein, need of mechanical ventilation, use of pressor agents and presence of diabetes and/or coronary disease. Conclusion: Statin therapy prior to hospital admission was associated with lower mortality, lower renal replacement therapy requirement and sepsis rates.

RESUMO Objetivo: Determinar se o uso pré-admissão hospitalar de estatina está associado com menor necessidade de diálise e/ou óbito durante internação em unidade de terapia intensiva. Métodos: Análise de coorte prospectiva. Foram incluídos consecutivamente 670 pacientes admitidos na unidade de terapia intensiva de um hospital acadêmico de cuidados terciários. Os pacientes incluídos deveriam ter entre 18 e 80 anos e ter sido admitidos na unidade de terapia intensiva nas últimas 48 horas. Resultados: A média da idade dos pacientes foi de 66±16,1 anos. O índice de massa corporal foi de 26,6±4/9kg/m2 e a circunferência abdominal média foi de 97±22cm. O grupo que fez uso de estatina pré-admissão hospitalar (18,2% dos pacientes) necessitou menos de terapia de substituição renal e/ou evoluiu para óbito (OR: 0,41; IC95%: 0,18-0,93; p=0,03). O grupo que fez uso de estatina também apresentou menor risco de evoluir com sepse durante a internação na unidade de terapia intensiva (OR: 0,42; IC95%: 0,22-0,77; p=0,006) e teve menor duração da hospitalização (14,7±17,5 dias versus 22,3±48 dias; p=0,006). A terapia pré-admissão hospitalar com estatina foi associada a papel protetor no cenário da terapia intensiva independentemente de variáveis confundidoras, como sexo, idade, proteína C-reativa, necessidade de ventilação mecânica, uso de vasopressores e diagnóstico de diabetes e/ou coronariopatia. Conclusão: A terapia com estatina antes da admissão hospitalar foi associada a menor mortalidade, menor necessidade de terapia de substituição renal e taxa de ocorrência de sepse.

Statin Treatments And Dosages In Children With Familial Hypercholesterolemia: Meta-Analysis / Tratamentos e Dosagens de Estatinas em Crianças com Hipercolesterolemia Familiar: Uma Meta-Análise

Abstract Background: Children with familial hypercholesterolemia may develop early endothelial damage leading to a high risk for the development of cardiovascular disease (CVD). Statins have been shown to be effective in lowering LDL cholesterol levels and cardiovascular events in adults. The effect of statin treatment in the pediatric population is not clearly demonstrated. Objective: To systematically review the literature to evaluate the effects of different statins and dosages in total cholesterol levels in children and adolescents with familial hypercholesterolemia. We also aimed to evaluate statin safety in this group. Methods: PubMed, EMBASE, Bireme, Web of Science, Cochrane Library, SciELO and LILACS databases, were searched for articles published from inception until February 2016. Two independent reviewers performed the quality assessment of the included studies. We performed a meta-analysis with random effects and inverse variance, and subgroup analyses were performed. Results: Ten trials involving a total of 1543 patients met the inclusion criteria. Our study showed reductions in cholesterol levels according to the intensity of statin doses (high, intermediate and low): (-104.61 mg/dl, -67.60 mg/dl, -56.96 mg/dl) and in the low-density lipoprotein cholesterol level: [-105.03 mg/dl (95% CI -115.76, -94.30), I2 19.2%], [-67.85 mg/dl (95% CI -83.36, -52.35), I2 99.8%], [-58.97 mg/dl (95% CI -67.83, -50.11), I2 93.8%. The duration of statin therapy in the studies ranged from 8 to 104 weeks, precluding conclusions about long-term effects. Conclusion: Statin treatment is efficient in lowering lipids in children with FH. There is need of large, long-term and randomized controlled trials to establish the long-term safety of statins.

Resumo Fundamentos: Crianças com hipercolesterolemia familiar podem desenvolver dano endotelial precoce, aumentando o risco de desenvolver doenças cardiovasculares. As estatinas tiveram sua eficácia em diminuir níveis de colesterol LDL e eventos cardiovasculares em adultos comprovada. O efeito das estatinas na população pediátrica não está claramente demonstrado. Objetivo: Revisar sistematicamente a literatura para avaliar os efeitos e a segurança de diferentes estatinas e suas dosagens nos níveis de colesterol total em crianças e adolescentes com hipercolesterolêmica familiar. Métodos: Artigos publicados desde o início até fevereiro de 2016 foram pesquisados nas bases PubMed, EMBASE, Bireme, Web of Science, Cochrane Library, SciELO e LILACS. Dois revisores independentes avaliaram a qualidade dos estudos incluídos. Realizamos meta-análise com efeitos aleatórios e variância inversa. Análises de subgrupos foram realizadas. Resultados: Dez ensaios envolvendo 1.543 pacientes preencheram os critérios de inclusão. Em nosso estudo, as análises demostraram reduções nos níveis de colesterol, de acordo com a intensidade das doses de estatina (alta, intermediária e baixa): (-104,61 mg/dl, -67,60 mg/dl, -56,96 mg/dl) e no nível de lipoproteínas de baixa densidade: [-105,03 mg/dl (IC95% -115.76, -94.30), I2 19.2%], [-67.85 mg/dl (IC95% -83.36, -52.35), I2 99.8%], [-58.97 mg/dl (IC95% -67.83, -50.11), I2 93,8%. A duração da terapia com estatina variou de 8 a 104 semanas, impedindo conclusões sobre os efeitos a longo prazo. Conclusão: O tratamento com estatinas é eficiente na redução de lipídios em crianças com hipercolesterolemia familiar. É necessário realizar ensaios controlados randomizados de longo prazo para estabelecer a segurança do uso de estatinas a longo prazo.

Atorvastatin can prevent hepatic remote reperfusion injury / Atorvastatina é capaz de prevenir a lesão de reperfusão remota no fígado

ABSTRACT Background: Some studies have shown that statins have a promising effect on protection against reperfusion injury. Aim: To evaluate the ability of ischemic postconditioning, statins and both associated to prevent or minimize reperfusion injury in the liver of rats subjected to ischemia and reperfusion by abdominal aorta clamping. Method: Were used 41 Wistar rats, which were distributed into five groups: ischemia and reperfusion (I/R), ischemic postcondictioning (IPC), postconditioning + statin (IPC+S), statin (S) and Sham. It was performed a medium laparotomy, dissection and isolation of the infra-renal abdominal aorta; excepting Sham group, all the others were submitted to the aorta clamping for 70 min (ischemia) and posterior clamping removing (reperfusion, 70 min). In the IPC and IPC+S groups, postconditioning was performed between the ischemia and reperfusion phases by four cycles of reperfusion and ischemia lasting 30 s each. In IPC+S and S groups, preceding the surgical procedure, administration of 3.4 mg/day of atorvastatin was performed for seven days by gavage. The left hepatic lobe was removed for histological study and euthanasia was performed. Results: The mean hepatic injury was 3 in the I/R group, 1.5 in the IPC group, 1.2 in the IPC+S group, 1.2 in the S group, and 0 in the SHAM group. The I/R group had a higher degree of tissue injury compared to the others in the statistical analysis and there was no difference between the others (p<0.01). Conclusion: Ischemic postconditioning and atorvastatin were able to minimize hepatic reperfusion injury, either alone or in combination.

RESUMO Racional: Alguns estudos têm demonstrado que as estatinas apresentam efeito promissor contra a lesão de reperfusão. Objetivo: Avaliar a capacidade do pós-condicionamento, estatina e ambos associados em prevenir ou minimizar a lesão de reperfusão à distância no fígado em ratos submetidos à isquemia e reperfusão por clampeamento aórtico. Método: Foram utilizados 41 ratos Wistar distribuídos em cinco grupos: isquemia e reperfusão (I/R), pós-condicionamento isquêmico (PCI), pós-condicionamento + estatina (PCI+E), estatina (E) e SHAM. Os animais foram anestesiados, submetidos à laparotomia, dissecção e isolamento da aorta abdominal infrarrenal; exceto o grupo SHAM, todos os outros foram submetidos ao clampeamento aórtico por 70 min (isquemia) e posterior retirada do clampe (reperfusão). Nos grupos PCI e PCI+E o pós-condicionamento foi realizado entre as fases de isquemia e reperfusão por quatro ciclos de reperfusão e isquemia durando 30 s cada. Nos grupos PCI+E e E, previamente ao procedimento cirúrgico foi realizada a administração de 3,4 mg/dia de atorvastatina durante sete dias por gavagem. Resultados: A média de lesão hepática foi 3 no grupo I/R, 1,5 no grupo PCI, 1,2 no grupo PCI+E, 1,2 no grupo E e 0 no grupo SHAM. O grupo I/R teve maior grau de lesão tecidual (p<0,01). Conclusão: O pós-condicionamento isquêmico e atorvastatina foram capazes de minimizar a lesão hepática de reperfusão remota, isoladamente e em associação.

O que as revisões sistemáticas Cochrane dizem sobre o uso de estatinas / What the Cochrane systematic reviews say about the use of statins

Contexto: As estatinas exercem efeitos pleiotrópicos, como redução da inflamação, das taxas circulantes de proteína C reativa e do estresse oxidativo. Essas propriedades têm justificado estudos para avaliar os potenciais benefícios das estatinas em outras situações clínicas que não dislipidemia e doenças cardiovasculares. Objetivo: Mapear as evidências de revisões sistemáticas (RS) Cochrane sobre efetividade e segurança das estatinas para prevenção e tratamento de variadas situações clínicas. Métodos: Overview de RS Cochrane sobre os efeitos das estatinas. Resultados: Foram incluídas 26 RS, que forneceram evidências de qualidade muito baixa a alta de que as estatinas trazem ou provavelmente trazem benefícios para: doença arterial periférica de membro inferior, doença renal crônica não dialítica, esteatose e esteatohepatite não alcoólica, hipercolesterolemia familiar, prevenção primária de doenças cardiovasculares em indivíduos saudáveis, ou com situações específicas, redução do colesterol sérico e síndrome coronariana aguda. As evidências atuais mostraram que as estatinas não parecem trazer benefícios para demência, esclerose múltipla, pacientes em diálise, durante cirurgia com bypass cardíaco, prevenção de melanoma e síndrome dos ovários policísticos. Conclusão: Existem evidências sustentando ou prescrevendo o uso de estatina em várias situações clínicas não cardiovasculares. Porém, ainda faltam evidências sobre seu efeito em muitas outras situações, incluindo degeneração macular, estenose de valva aótica, hemorragia subaracnoide aneurismática, prevenção primária de tromboembolismo venoso, transplante renal e síndrome nefrótica.

Uso de estatinas e o risco de Diabetes Mellitus tipo 2: Revisão Baseada na Evidência / Statin Drug Use and the Risk of type 2 Diabetes Mellitus: Evidence-based Revision / Uso de estatinas y el riesgo de Diabetes Mellitus tipo 2: Revisión basada en evidencias

Objetivo: Determinar se existe relação entre o uso de estatinas e a incidência de Diabetes Melittus tipo 2 (DM2). Métodos: Foram realizadas pesquisas nas bases de dados National Guidelines Clearinghouse, Cochrane Lybrary, Trip database, PubMed e MedLine utilizando os termos MeSH "Diabetes Mellitus Type 2" e "Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors" (inibidores da HMG-CoA redutase). Foram incluídas revisões sistemáticas e meta-análises e ensaios clínicos aleatorizados e controlados que avaliassem a incidência de DM2 em utilizadores de estatinas, quando comparado com placebo. Resultados: Foram selecionados 10 artigos (1 meta-análise e 9 ensaios clínicos aleatorizados e controlados). A evidência sugere que o uso de estatinas está associado a um aumento da incidência de DM2, principalmente com doses elevadas, em relação ao placebo, na maioria dos estudos avaliados. Conclusão: O risco de incidência de DM2 deve ser considerado, especialmente quando da prescrição de estatinas a indivíduos com baixo risco cardiovascular (SOR A), embora os estudos selecionados apresentem algumas limitações (metodologia heterogênea, sendo a maioria observacional).

Objective: To investigate the relationship between statin administration and the incidence of Diabetes Mellitus type 2. Methods: A systematic review of the literature was conducted using the following databases National Guidelines Clearinghouse, Cochrane Lybrary, Trip database, PubMed and MedLine using the MeSH terms "Diabetes Mellitus Type 2" and "Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors". Systematic reviews, meta-analyses and randomized controlled trials analyzing the incidence of type 2 diabetes in statin users compared with placebo were included. Results: We selected 10 articles (1 meta-analysis and 9 randomized controlled trials). Evidence suggests that the use of statins is associated with an increased incidence of type 2 diabetes compared to placebo in most studies, especially at high dosages. Conclusion: The risk of incidence of type 2 diabetes should be considered especially when prescribing statins to patients with low cardiovascular risk (SOR A), despite the fact that selected studies present some limitations (heterogeneous methodology, and mostly observational).

Objetivo: Determinar la relación entre el uso de estatinas y la incidencia de Diabetes Mellitus tipo 2. Métodos: Se realizaron encuestas en las bases de datos de National Guidelines Clearinghouse, Cochrane Lybrary, Trip database, PubMed y MedLine utilizando los términos MeSH "diabetes mellitus type 2" y "Hidroximetilglutaril-CoA reductase Innibitors". Se incluyeron revisiones sistemáticas, meta-análisis y ensayos controlados aleatorios para evaluar la incidencia de diabetes tipo 2 en los usuarios de estatinas en comparación con el placebo. Resultados: Se seleccionaron 10 artículos (1 meta-análisis y 9 ensayos controlados aleatorios). La evidencia sugiere que el uso de estatinas está asociado con un aumento de la incidencia de la diabetes tipo 2, especialmente con dosis más altas, en comparación con el placebo en la mayoría de los estudios evaluados. Conclusión: El riesgo de incidencia de diabetes tipo 2 debe considerarse especialmente al prescribir estatinas a los pacientes con riesgo cardiovascular bajo (SOR A), aunque los estudios seleccionados presentan algunas limitaciones (metodología heterogénea, siendo la mayor parte de los estudios observacionales).

Efeito do treinamento físico aeróbio e do uso de estatinas sobre o perfil lipídico de animais com dislipidemia / Effects of physical training and statins therapy in the lipidic profile of animals with dyslipidemia

O objetivo do estudo foi avaliar o efeito do treinamento físico aeróbio (TFA) e a sua associação com estatinas no controle do perfil lipídico em modelo experimental animal com dislipidemia. Este estudo experimental utilizou ratos machos Wistar submetidos a ração comercial e sedentários (GRS), ração comercial e TFA (GRTAF), á dieta hipercolesterolêmica mantidos sedentários (GDHS) e submetidos ao TFA (GDHTFA), à dieta hipercolesterolêmica, sinvastatina, sedentários (GDHSiS) e submetidos ao TFA (GDHSiTFA), à dieta hipercolesterolêmica, fluvastatina, sedentários (GDHFS) e treinados (GDHFTFA).O TFA foi realizado em esteira rolante durante oito semanas. Foi realizado o teste t-teste de Student pareado, com nível de significância para p < 0,05. Notou-se redução significante no nível sérico CT associado ao TFA, exceto em GDHSiTFA, comparado aos sedentários. Observou-se redução nos níveis séricos de HDLc nos grupos GDHFTA (12,1±2,6mg/dL) e GDHS (15,2±2,9mg/dL), comparado aos demais. Houve aumento da fração não-HDLc em GDHSiTFA, GRS e GDHS (76,8±28,4; 71,4±19,9; 62,9±17,3mg/dL, respectivamente), comparado aos demais (GRTFA=52,8±18 mg/dL; GDHTFA=50,4±7,1 mg/dL; GDHSiS=45,4±15,3mg/dL; GDHFTFA-47,1±21mg/dL; GDHFS (52,3±14,8mg/dL). Notou-se, redução nos níveis séricos de triglicérides nos grupos GDHFTFA (53,3±33mg/dL) e GDHSiS (45,1±20,0) e GDHFS (79,3±23,3mg/dL), exceto em GDHSiTFA (89,6±30,4mg/dL), e GRS (108,2±20,6mg/dL). Conclui-se que o TFA associado à fluvastatina parece potencializar o tratamento da dislipidemia considerando a redução de CT se comparado à simvastatina; no entanto, alterações em HDLc foram resistentes mesmo com o uso de TFA e hipolipemiantes. A variação nos níveis de triglicérides e não-HDLc dificulta avaliar a associação entre TFA e hipolipemiantes, exigindo continuidade dos estudos, especialmente do protocolo de treinamento físico.(AU)

The objective of this study was to evaluate the effect of physical training (TFA) and its association with statins in the control of the lipidic profile in an experimental model for dislipidemic animals. To achieve that, male Wistar rats were submitted to commercial ration diet and sedentaries (GRS), commercial ration diet and TFA (GRTFA), hypercholesterolemic diet and sedentaries (GDHS), hypercholesterolemic diet and TFA (GDHTFA), hypercholesterolemic diet, simvastatin and sedentaries (GDHSiS), hypercholesterolemic diet, simvastatin and TFA (GDHSiTFA), hypercholesterolemic diet, fluvastatin and sedentaries (GDHFS) and hypercholesterolemic diet, fluvastatin and TFA (GDHFTFA). TFA was performed using treadmill during eight weeks. The paired t Student test was performed and the level of significance considered in the comparative statistics was p<0.05. Total cholesterol level (CT) in rats subjected to TFA was lower than in sedentary rats, except in GDHSiTFA. There was a reduction in HDLc level in GDHTFA (12.1±2.6mg/dL) and GDHS (15.2±2.9mg/dL), comparing to the other groups. Increased non-HDL fraction was observed in GDHSiTFA, GRS and GDHS (76.8±28.4; 71.4±19.9; 62.9±17.3mg/dL, respectively) when compared to the others (GRTFA=52.8±18 mg/dL; GDHTFA =50.4±7.1 mg/dL; GDHSiS=45.4±15.3mg/dL; GDHFTFA-47.1±21mg/dL; GDHFS (52.3±14.8mg/dL). There was an reduction in triglycerides levels in GDHFTFA (53.3±33mg/dL), GDHSiS (45.1±20.0) and GDHFS (79.3±23.3mg/dL), except in GDHSiTFA (89.6±30.4mg/dL) and GRS (108.2±20.6mg/dL). In conclusion, dyslipidemia treatment seems to be improved by TFA associated to fluvastatine, considering the reduction of CT, compared to simvastatin. However, HDLc changes are resistant even with TFA and lipid-lowering therapy. Changes in triglycerides levels and non-HDLc make it difficult to evaluate the association between TFA and lipid-lowering therapy. Further studies are necessary to elucidate this, especially the physical training protocol.(AU)

Avaliação do impacto das novas diretrizes no uso de estatinas / Assessing the impact of new guidelines on the use of statins

Fundamentos: A doença arterial coronariana é a principal causa de morte no Brasil e possui relação direta com a dislipidemia. Objetivo: Analisar o padrão do uso de estatinas antes e após a publicação das novas diretrizes de dislipidemia em pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica prévia. Métodos: Estudo transversal, retrospectivo. Foram avaliados, aleatoriamente, 515 pacientes consecutivos com doença aterosclerótica, atendidos no ambulatório do Instituto de Cardiologia de Santa Catarina, SC, Brasil , entre2011 e 2015. Destes, apenas 76,9% faziam uso de alguma estatina. Foram coletados dados de história clínica, fatores de risco para doença cardiovascular, dados laboratoriais referentes aos valores de colesterol (HDL-c e LDL-c) e triglicerídeos (TG), tratamento referente à escolha das estatinas e suas doses, antes e depois de outubro de 2013,data de publicação das novas diretrizes. Resultados: Após a publicação das novas diretrizes, 477 pacientes utilizavam estatinas, representando 92,6% da amostra avaliada (p=0,0001). Quanto à escolha da estatina, o uso de sinvastatina diminuiu para 69,2% (p=0,02),o de atorvastatina aumentou para 25,2% (p=0,003) e o de rosuvastatina foi 5,7% (p=ns). Antes da divulgação das novas diretrizes, as doses médias de sinvastatina, atorvastatina e rosuvastatina eram 33,6±9,4mg, 32,1±18,9mg,13,1±7,9mg, respectivamente. Após a publicação, essas doses médias aumentaram para: sinvastatina 36,7±7,9mg(p=0,0001) e atorvastatina 36,8±16,2mg (p=0,0001). Conclusões: As taxas de uso de estatinas na amostra estudada aumentaram após a publicação da nova Diretriz ACC/AHA e da V Diretriz brasileira de dislipidemia, no entanto atingiu um número limitado de pacientes, associado a doses abaixo do preconizado e metas numéricas inadequadas de colesterol, o que pode gerar implicações prognósticas desfavoráveis.

Background: Coronary artery disease (CAD) is the leading cause of death in Brazil and has a direct connection with dyslipidemia. Objective: To analyze the pattern of use of statins before and after the publication of the new guidelines on dyslipidemia in patients with a history of atherosclerotic cardiovascular disease. Methods: Cross-sectional retrospective study. In this study, 515 consecutive patients with atherosclerotic were randomly evaluatedat the outpatient facility of Instituto de Cardiologia de Santa Catarina, SC, Brazil, between 2011 and 2015. Of these, only 76.9%were using statins. Data relating to clinical history, risk factors for cardiovascular disease, laboratory data for cholesterol levels (HDL-c and LDL-c) and triglycerides (TG) were collected, as well as treatment concerning the choice of statins and their doses before and after October 2013, when the new guidelines were published. Results: After the publication of the new guidelines, 477 patients used statins, representing 92.6% of the study sample (p=0.0001). As to the choice of statin, the use of simvastatin declined to 69.2% (p=0.02), atorvastatin increased to 25.2% (p=0.003) and rosuvastatin was 5.7% (p=ns). Before the release of the new guidelines, the average doses of simvastatin, atorvastatin and rosuvastatin were 33.6±9.4mg, 32.1±18.9mg, 13.1±7.9mg, respectively. After publication, these average doses increased to: simvastatin 36.7±7.9mg (p=0.0001) and atorvastatin 36.8±16.2mg (p=0.0001). Conclusions: The statin use rates in the study sample increased after the publication of the new ACC/AHA Guidelines and theV Brazilian Guidelines on Dyslipidemia. However, they reached a limited number of patients, associated with doses below there commended and improper numerical targets of cholesterol, which can generate unfavorable prognostic implications.

Single-nucleotide polymorphisms: a perspective of cardiovascular prevention / Polimorfismos de nucleotídeo único: uma perspectiva de prevenção cardiovascular

Summary Introduction: several studies have evaluated the utilization of lipid biomarkers in an attempt to correlate them with clinical cardiovascular events. Nevertheless, the investigation of clinical conditions under specific plasmatic levels of lipoproteins for long periods presents limitations due to inherent difficulties that are related to the follow-up of individuals throughout their lives. Better understanding of the clinical response and occasional resistance to the action of hypolipidemic drugs in several clinic scenarios is also necessary. Objectives: to determine the role of evaluation of single-nucleotide polymorphisms (SNPs) related to the metabolism of lipids, and its implications in different clinical scenarios. Methods: a search of the literature in English and Spanish languages was performed in Medline, Lilacs via Bireme, IBECS via Bireme, and Cochrane databases. The expected results included information regarding plasmatic lipid profile and SNPs, cardiovascular clinical outcomes and polymorphisms related to the effectiveness of statins in the treatment of hypercholesterolemia. Results: in order to perform this analysis, 19 studies were included from a total of 89 identified citations. The evaluation of the results suggests that low plasmatic levels of LDL-c are associated with a reduction in the risk of heart attacks, although this was not observed for the rise of plasmatic levels of HDL-c. Conclusion: polymorphisms in different populations and clinical perspectives may bring important contributions for a better understanding and adequacy of plasmatic lipoproteins aiming at reducing cardiovascular risk.

Resumo Introdução: muitos estudos tem avaliado a utilização de biomarcadores lipídicos na tentativa de correlacioná-los com eventos clínicos cardiovasculares. Contudo, a investigação de condições clínicas sob níveis plasmáticos específicos de lipoproteínas por longos períodos, apresenta limitações devido às dificuldades inerentes relacionadas ao acompanhamento de indivíduos ao longo de suas vidas. Adicionalmente, há a necessidade de melhor compreensão da resposta clínica e eventual resistência da ação de drogas hipolipemiantes em diversos cenários clínicos. Objetivos: determinar o papel da avaliação de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) relacionadas com o metabolismo lipídico e suas implicações em diferentes cenários clínicos. Métodos: foi realizada uma pesquisa na literatura de língua inglesa e espanhola nas bases de dados Medline, Lilacas via Bireme, IBECS via Bireme e Cochrane. Os resultados esperados incluíam informações sobre o perfil lipídico plasmático e SNPs, desfechos clínicos cardiovasculares e polimorfismos relacionadas à efetividade de estatinas quanto ao tratamento da hipercolesterolemia. Resultados: para esta análise foram incluídos 19 estudos de um total de 89 citações identificadas. Os dados resultantes e avaliados sugerem que baixos níveis plasmáticos de LDL-c estão associados com redução do risco de infarto do miocárdio o que não foi observado para o aumento nos níveis plasmáticos de HDL-c. Conclusão: os polimorfismos em diferentes populações e perspectivas clínicas podem trazer importantes contribuições para a melhor compreensão e adequação de metas de lipoproteínas plasmáticas que visem a redução de risco cardiovascular.

Impact of predictors upon the reduction of lipid parameters in family medicine practice / Impacto de preditores da redução dos parâmetros de lipídios na prática da medicina de família

ABSTRACT CONTEXT AND OBJECTIVE: To evaluate predictors of changes in lipid parameters consisting of LDL-C (low-density lipoprotein cholesterol), TC (total cholesterol) and non-HDL-C (non-high density lipoprotein cholesterol) among primary care patients. DESIGN AND SETTING: Retrospective study conducted on family medicine patients. METHODS: Demographic features and other clinically relevant information were abstracted from medical records. The primary outcome was the difference in LDL-C level from initial testing to the index test. Secondary outcomes were the changes in TC and non-HDL-C levels between two measurements. RESULTS: Three hundred and eleven participants were included in the final secondary analysis. Multiple linear regression revealed that male patients (β = 4.97, P = 0.040), diabetes (β = 9.75, P = 0.003) and higher LDL-C levels at baseline (β = 0.35, P < 0.001) were positively associated with LDL variance, whereas longer time period (β = -0.15, P = 0.045) and familial hypercholesterolemia history (β = -7.56, P = 0.033) were negatively associated. Male patients (β = 8.45, P = 0.002), DM (β = 9.26, P = 0.011), higher TC levels at baseline (β = 0.35, P < 0.001) and taking statins (β = 7.31, P = 0.023) were positively associated with TC variance, whilst longer time period (β = -0.183, P = 0.031) and familial hypercholesterolemia (β = -10.70, P = 0.008) were negatively associated. CONCLUSION: In the present study, patients who were male, on statin treatment, diagnosed with diabetes and had higher baseline lipid values were more likely associated with better lipid outcomes at future testing.

RESUMO CONTEXTO E OBJETIVO: Avaliar preditores de alterações nos parâmetros lipídicos que consistem em LDL-C (colesterol de lipoproteína de baixa densidade), TC (colesterol total) e não HDL-C (não colesterol de lipoproteína de alta densidade) entre os pacientes de cuidados primários. TIPO DE ESTUDO E LOCAL: Estudo retrospectivo realizado em pacientes de medicina familiar. MÉTODOS: Aspectos demográficos e outras informações clinicamente relevantes foram extraídos dos prontuários médicos. O desfecho primário foi a diferença de nível de LDL-C entre os exames iniciais e o exame índice. Os desfechos secundários foram as mudanças dos níveis de TC e não HDL-C entre as duas medidas. RESULTADOS: Trezentos e onze participantes foram incluídos na análise secundária final. Regressão linear múltipla revelou que os pacientes do sexo masculino (β = 4,97, P = 0,040), diabetes (DM) (β = 9,75, P = 0,003) e níveis de LDL mais elevados no início do estudo (β = 0,35, P < 0,001) foram associados positivamente com variância LDL, enquanto longo período de tempo (β = -0,15, P = 0,045) e história hipercolesterolemia familiar (β = -7,56, P = 0,033) foram associados negativamente. Pacientes do sexo masculino (β = 8,45, P = 0,002), com DM (β = 9,26, P = 0,011), níveis elevados de CT na linha de base (β = 0,35, P < 0,001) e tomar estatinas (β = 7,31, P = 0,023) associaram-se positivamente com a variância TC, enquanto longo período de tempo (β = -0,183, P = 0,031), hipercolesterolemia familiar (β = -10,70, P = 0,008) foram associados negativamente. CONCLUSÕES: No presente estudo, os pacientes que eram do sexo masculino, em tratamento com estatinas, com diagnóstico de DM e que tinham valores lipídicos basais mais elevados foram mais provavelmente associados a melhores resultados de lipídios em testes futuros.

Treatment of Dyslipidemia with Statins and Physical Exercises: Recent Findings of Skeletal Muscle Responses / Tratamento das Dislipidemias com Estatinas e Exercícios Físicos: Evidências Recentes das Respostas Musculares

Statin treatment in association with physical exercise practice can substantially reduce cardiovascular mortality risk of dyslipidemic individuals, but this practice is associated with myopathic event exacerbation. This study aimed to present the most recent results of specific literature about the effects of statins and its association with physical exercise on skeletal musculature. Thus, a literature review was performed using PubMed and SciELO databases, through the combination of the keywords “statin” AND “exercise” AND “muscle”, restricting the selection to original studies published between January 1990 and November 2013. Sixteen studies evaluating the effects of statins in association with acute or chronic exercises on skeletal muscle were analyzed. Study results indicate that athletes using statins can experience deleterious effects on skeletal muscle, as the exacerbation of skeletal muscle injuries are more frequent with intense training or acute eccentric and strenuous exercises. Moderate physical training, in turn, when associated to statins does not increase creatine kinase levels or pain reports, but improves muscle and metabolic functions as a consequence of training. Therefore, it is suggested that dyslipidemic patients undergoing statin treatment should be exposed to moderate aerobic training in combination to resistance exercises three times a week, and the provision of physical training prior to drug administration is desirable, whenever possible.

A associação do tratamento medicamentoso por estatinas com a prática de exercícios físicos pode reduzir substancialmente o risco de mortalidade cardiovascular de indivíduos dislipidêmicos, porém sua realização vem sendo associada à exacerbação de quadros miopáticos. O presente trabalho teve como objetivo apresentar os resultados mais recentes da literatura específica sobre os efeitos da associação de estatinas ao exercício físico na musculatura esquelética. Para tanto, realizou-se levantamento da literatura nas bases de dados PubMed e SciELO, utilizando a combinação dos unitermos: “estatina/estatinas” AND “exercício” AND “músculo” (“statin” AND “exercise” AND “muscle”), sendo selecionados apenas artigos originais publicados entre janeiro de 1990 e novembro de 2013. Foram analisados 16 artigos que avaliaram o efeito da associação das estatinas com exercício agudo ou crônico na musculatura esquelética. Os resultados dos estudos apontaram que atletas podem experimentar efeitos deletérios na musculatura esquelética quando do uso de estatinas, visto que os quadros de exacerbação da lesão muscular pelo exercício foram mais frequentes com treinamento intenso ou exercícios agudos excêntricos e extenuantes. O treinamento físico moderado, por sua vez, quando associado às estatinas, não aumenta os relatos de dor nem os níveis de creatina quinase, além de acarretar ganhos nas funções musculares e metabólicas advindas do treinamento. Sugere-se, portanto, que pacientes dislipidêmicos em tratamento com estatinas sejam expostos ao treinamento físico aeróbio combinado a exercícios resistidos, de intensidade moderada, em três sessões semanais, sendo que a oferta do treinamento físico previamente à administração do tratamento medicamentoso, quando possível, faz-se desejável.

Role of microRNAs 221/222 on Statin Induced Nitric Oxide Release in Human Endothelial Cells / Papel dos microRNAs 221/222 na Liberação de Óxido Nítrico Induzida por Estatinas em Células Endoteliais Humanas

Background: Nitric oxide (NO) has been largely associated with cardiovascular protection through improvement of endothelial function. Recently, new evidence about modulation of NO release by microRNAs (miRs) has been reported, which could be involved with statin-dependent pleiotropic effects, including anti-inflammatory properties related to vascular endothelium function. Objective: To evaluate the effects of cholesterol-lowering drugs including the inhibitors of cholesterol synthesis, atorvastatin and simvastatin, and the inhibitor of cholesterol absorption ezetimibe on NO release, NOS3 mRNA expression and miRs potentially involved in NO bioavailability. Methods: Human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) were exposed to atorvastatin, simvastatin or ezetimibe (0 to 5.0 μM). Cells were submitted to total RNA extraction and relative quantification of NOS3 mRNA and miRs -221, -222 and -1303 by qPCR. NO release was measured in supernatants by ozone-chemiluminescence. Results: Both statins increased NO levels and NOS3 mRNA expression but no influence was observed for ezetimibe treatment. Atorvastatin, simvastatin and ezetimibe down-regulated the expression of miR-221, whereas miR-222 was reduced only after the atorvastatin treatment. The magnitude of the reduction of miR-221 and miR-222 after treatment with statins correlated with the increment in NOS3 mRNA levels. No influence was observed on the miR-1303 expression after treatments. Conclusion: NO release in endothelial cells is increased by statins but not by the inhibitor of cholesterol absorption, ezetimibe. Our results provide new evidence about the participation of regulatory miRs 221/222 on NO release induction mediated by statins. Although ezetimibe did not modulate NO levels, the down-regulation of miR-221 could involve potential effects on endothelial function. .

Fundamento: O óxido nítrico (NO) tem sido amplamente associado com proteção cardiovascular através de melhoria da função endotelial. Recentemente, novas evidências sobre a modulação do NO na liberação de microRNAs (miRs) têm sido relatadas, o que poderia estar envolvido com efeitos pleiotrópicos dependentes de estatinas, incluindo propriedades anti-inflamatórias relacionadas com a função do endotélio vascular. Objetivo: Avaliar os efeitos dos medicamentos redutores de colesterol, incluindo os inibidores da síntese de colesterol, atorvastatina e sinvastatina, e o inibidor da absorção de colesterol, ezetimiba, na liberação de NO, expressão do mRNA do NOS3 e miRs potencialmente envolvidos na biodisponibilidade do NO. Métodos: Células endoteliais da veia umbilical humana (HUVEC) foram expostas à atorvastatina, sinvastatina ou ezetimiba (0 a 5,0 μM). As células foram submetidas à extração do RNA total e quantificação relativa de mRNA do NOS3 e dos miRs-221,-222 e -1303 por qPCR. A liberação de NO foi medida em sobrenadantes por ozônio-quimioluminescência. Resultados: Ambas as estatinas aumentaram os níveis de NO e a expressão do mRNA do NOS3, mas nenhum efeito foi observado em relação ao tratamento com ezetimiba. A atorvastatina, sinvastatina e ezetimiba regularam negativamente a expressão do miR-221, enquanto que o miR-222 reduziu somente após o tratamento com atorvastatina. A magnitude da redução de miR-221 e miR-222 após tratamento com estatinas correlacionou com o incremento nos níveis de mRNA do NOS3. Nenhuma influência foi observada sobre a expressão do miR-1303 após os tratamentos. Conclusão: A liberação de NO pelas células endoteliais é aumentada por estatinas, mas não pelo inibidor da absorção de colesterol ezetimiba. Nossos resultados fornecem novas evidências sobre a participação dos miRs regulatórios 221/222 na liberação de NO mediada por estatinas. Embora a ezetimiba não tenha modulado os níveis de NO, a regulação negativa ...

Influence of PPARA, RXRA, NR1I2 and NR1I3 gene polymorphisms on the lipid-lowering efficacy and safety of statin therapy / Influência de polimorfismos nos genes PPARA, RXRA, NR1I2 e NR1I3 na eficácia hipolipemiante e na segurança da terapia com estatinas

OBJECTIVE: The aim of the present study was investigate the association between six genetic variants in the nuclear receptor genes PPARA, RXRA, NR1I2 and NR1I3 and the lipid-lowering efficacy and safety of statin therapy. SUBJECTS AND METHODS: The study was carried out on 240 Brazilian hypercholesterolemic patients on simvastatin and atorvastatin therapy. The polymorphisms were analyzed by PCR-based methods. RESULTS: The NR1I3 rs2307424 genotype distribution was different between subjects with and without adverse drug reactions. Among subjects in the ADR group, no T/T homozygotes were observed for this polymorphism, while in the non-ADR group the frequency of this genotype was 19.4% (P = 0.007, after multiple testing corrections P = 0.042). CONCLUSION: The polymorphisms investigated in PPARA (rs1800206), RXRA (rs11381416), and NR1I2 (rs1523130) did not influence the lipid-lowering efficacy and safety of statin. Our results show the possible influence of NR1I3 genetic variant on the safety of statin.

OBJETIVO: O objetivo deste estudo foi investigar a associação de seis variantes genéticas nos genes de receptores nucleares PPARA, RXRA, NR1I2 e NR1I3 na eficácia hipolipemiante e na segurança da terapia com estatinas. SUJEITOS E MÉTODOS: O estudo foi realizado com 240 pacientes hipercolesterolêmicos em terapia com sinvastina e atorvastatina. Os polimorfismos foram analisados por meio de métodos baseados em PCR. RESULTADOS: A distribuição da frequência genotípica do polimorfismo NR1I3 rs2307424 foi diferente entre os pacientes com e sem efeito adverso à medicação; entre os sujeitos do grupo com efeitos adversos, nenhum homozigoto T/T foi observado, enquanto no grupo de indivíduos sem efeitos adversos a frequência desse genótipo foi 19,4% (P = 0,007, após correção para múltiplos testes P = 0,042). CONCLUSÃO: Os polimorfismos investigados nos genes PPARA (rs1800206), RXRA (rs11381416) e NR1I2 (rs1523130) não foram associados com eficácia hipolipemiante e segurança da terapia com estatinas. Nossos resultados mostram uma possível influência de variantes do gene NR1I3 (rs2307424) no desenvolvimento de efeitos adversos à terapia com estatinas.